在佩戴PSEN2基因突变的家眷中迪士尼彩乐园官网2，阿尔茨海默病如同宿命般世代相传。佩戴突变的家眷成员频频在50岁足下就会发病，渐渐失去顾忌和领略智商。然而，一位71岁的老东谈主却突破了这种“基因乱骂”——这位似乎注定患上阿尔茨海默病的须眉，于今莫得出现任何固执症状。
这一世分案例引起了科学家的极大酷爱。在近日刚刚上线的《当然-医学》论文中，通过基因、脑部影像和生物记号物层面的分析，这位老东谈主抵触阿尔茨海默病侵袭的奥妙渐渐被揭开……
第三位脱逃宿命的庆幸者
阿尔茨海默病频频被以为是一种“老年病”，但在一些家眷中，它却像宿命般早早来临。这类显性遗传阿尔茨海默病（dominantlyinheritedAlzheimer’sdisease，DIAD）不错由APP、PSEN1或PSEN2基因突变激发，佩戴这些突变的东谈主险些100%会在特定年级发病。举例，PSEN2p.Asn141Ile突变的佩戴者往往逃不外在四五十岁时发病的结局。
为了跟踪这些“射中注定”的病例，一个名为“显性遗传阿尔茨海默病收罗”（DIAN）的组织建造，试图捕捉疾病最早的生物记号物变化。此前，DIAN发现了两位突破宿命的庆幸者，在一个哥伦比亚的家眷中，两名PSEN1突变的佩戴者健康地活到了70多岁。科学家们也在这两个案例中发现，APOE3R136S（APOE3ch）和RELN-COLBOS（H3447R）突变划分成为大脑健康的督察者。（更多阅读：《脱逃了固执“家眷乱骂”的超等庆幸儿，掀开攻克阿尔茨海默病的新大门》）
而今天的主角——一位71岁的老东谈主，则是DIAN收罗发现的又一位庆幸者。他的出现也让科学家清爽到：基因并非惟一的决定身分，对大脑的保护机制可能藏在更复杂的生物学迷宫中。
这位庆幸老东谈主的发现，源自DIAN对一个佩戴PSEN2基因突变的家眷的遥远跟踪。当这位时年61岁，领略功能有余时常的须眉来到诊所时，商讨东谈主员颤抖地发现，他恰是致命PSEN2突变的佩戴者。要知谈，这名须眉的母亲，以及13个昆季姐妹中的11东谈主王人佩戴了PSEN2突变，他们无一例外皮50岁足下发扬出固执症状。为什么惟有这位老东谈主，不错避免呢？
潜在的遗传与环境身分
在这项商讨中，DIAN的科学家们领先通过脑影像学跟踪，对比分析了这位老东谈主与其他家眷成员的大脑互异。
咱们知谈，β-淀粉样卵白和tau卵白的尽头积攒，是阿尔茨海默病的记号性病理特征。而在这位老东谈主的大脑中，这两种要道卵白首扬出了显豁的不对：
与典型的阿尔茨海默病患者无异，他的大脑中堆满了β-淀粉样卵白斑块，这一表象诠释淀粉样卵白虽是疾病的“导火索”，却只怕径直导致症状；
但与此同期，迪士尼彩乐园在他的大脑中，tau卵白缠结却很少。进一步的扫描自满，他的小数tau卵白尽头被锁在了枕叶，这是认真视觉惩办的脑区，频频不会受到阿尔茨海默病的影响。遑急的是，这些tau卵白缠结莫得扩散至与顾忌联系的脑区。
▲有、无症状的致病突变佩戴者的PET图像对比（图片起原：参考贵寓[1]）
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为了寻找这位老东谈主的保护机制，商讨团队领先从基因层面进行了分析。他们领先发现，这位老东谈主并莫得先前商讨中找到的两个保护性突变（APOE3ch和H3447R）。
但与此同期，商讨团队在老东谈主的基因组中筛选出了9个可能具有保护作用的候选基因突变，包括6种移码突变（MUC3A、CHST15、FAM151B、CEP290、GPCPD1、PRICKLE3）、两个剪接突变（MRPL15P1、ANKRD36C）和一个错义突变MROH9。
其中，最近的商讨发现，动作一种参与胆碱产生的酶，GPCPD1的上调与阿尔茨海默病患者的领略复原力联系，GPCPD1移码突变有可能增强卵白功能。此外，其佩戴的CD33基因突变也被以为能减少神经炎症。不外需要指出的是，现在这些候选突变与疾病的关联尚未赢得证据，因此还需要更多商讨来削弱候选限制并评估其保护作用。
在遗传身分除外，这项商讨还从这位老东谈主的阅历中发掘了环境身分的潜在影响。这位老东谈主年青时在舰艇上担任发动机机械师，遥远闪现在高温环境中。商讨团队筹办，遥远的高温闪现可能激活了与热休克反映和卵白质折叠联系的细胞门道，此前已有商讨筹商了这些门道在神经退行性疾病中对细胞的保护作用。因此，热休克卵白和其他卵白质折叠联系卵白的富集，可能介导了这种神经保护作用。
综上，这项案例商讨强调了阿尔茨海默病病理的复杂性，况兼标明阻断tau卵白缠结扩散可能成为驻防、疗养阿尔茨海默病的潜在靶点。从这位脱逃了“家眷乱骂”的庆幸者身上，昔时的商讨冒昧将进一步明确有助于挣扎阿尔茨海默病的全新突变或环境身分。正如作家在论文扫尾处的号令：“咱们邀请巨匠商讨者加入这场探索。”这些从个体案例中点亮的灯光，冒昧就照亮着通往和洽阿尔茨海默病的前路。
参考贵寓：
[1]Llibre-Guerra，J.J.，Fernandez，M.V.，Joseph-Mathurin迪士尼彩乐园官网2，N.etal.LongitudinalanalysisofadominantlyinheritedAlzheimerdiseasemutationcarrierprotectedfromdementia.NatMed(2025).https://doi.org/10.1038/s41591-025-03494-0
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